ugr-cambio-de-paradigma-en-la-determinacion-sexual-de-los-mamiferos-el-papel-del-hierro

UGR.- Cambio de paradigma en la determinación sexual de los mamíferos: el papel del hierro

  • Federico Zurita Martínez Federico Zurita Martínez es Amigo de The Conversation.
    Profesor del Departamento de Genética. Imparto docencia en Genética y en el Master en «Cultura de Paz, Conflictos, Educación y Derechos Humanos» en la Universidad de Granada., Universidad de Granada
  • Ana Belén Carrillo Gálvez
    Doctora en Biología. Investigadora Posdoctoral., Universidad de Granada

Como en todas las especies con reproducción sexual, en los mamíferos existen dos tipos distintos de individuos: machos y hembras, ambos imprescindibles para que sea posible la reproducción. La diferencia esencial entre esos dos sexos está en los gametos, que son las células que se fusionan y dan lugar al nuevo individuo. Las hembras generan ovocitos (óvulos), mientras que los machos producen espermatozoides, mucho más pequeños y mucho más numerosos, lo que hace que el potencial reproductivo de los machos sea muy superior al de las hembras.

Corte de un ovocito en el centro de un folículo primario. Ed Uthman / Wikimedia Commons., CC BY

Ambos tipos de gametos coinciden, eso sí, en que portan la mitad de los cromosomas que tienen todas las otras células del organismo, que en el caso de humanos son 46, y 23 por tanto en los gametos. Pero ¿qué hace que un embrión se desarrolle como macho o como hembra?

Hembras por defecto

En 1947, un endocrinólogo francés, Alfred Jost , castró embriones de conejo y observó que todos esos embriones se desarrollaban como hembras; en ausencia de gónadas, no había machos. Es como si el sexo femenino fuera el sexo “por defecto”.

En un segundo experimento, Jost implantó testículos a esos embriones de conejo a los que previamente había extirpado las gónadas, y observó que estos embriones se desarrollaban todos como machos. Estaba claro entonces que para el desarrollo masculino sí era imprescindible la presencia de testículo funcional.

¿Cuestión de cromosomas?

En 1956, Joe Hin Tjio y Albert Levan establecieron definitivamente que los seres humanos tenemos 46 cromosomas y que los hombres son el sexo que posee dos cromosomas sexuales diferentes, X e Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. A partir de este hallazgo, se asumió que la presencia de dos cromosomas X era necesaria para el desarrollo femenino, mientras que la combinación de un cromosoma X y un cromosoma Y determinaba el desarrollo masculino.

Sin embargo, solo un año después, se descubrieron anomalías en el número de cromosomas que demostraron que la realidad era más compleja. Los individuos con XXY (síndrome de Klinefelter) eran hombres a pesar de tener dos cromosomas X, y aquellos con un solo cromosoma X (X0, síndrome de Turner) eran mujeres. Lo que se concluía de esos descubrimientos era que la presencia de cromosoma Y conducía al desarrollo masculino y la ausencia de cromosoma Y conducía al desarrollo femenino.

En los laboratorios donde trabajábamos en este campo, se produjo un hito, cuando Andrew H. Sinclair y colaboradores publicaron el aislamiento y la secuencia de un pequeño fragmento de ADN que codificaba para una proteína reguladora. A la secuencia se le llamó Sry (por sex-determining region Y).

La confirmación de que ese gen era realmente el responsable de que un individuo fuera un macho, vino solo un año después y desde el mismo laboratorio.

Un solo gen decide el sexo en los mamíferos

En un trabajo espléndido y ya clásico, el biólogo australiano Peter Koopman y su equipo lograron algo extraordinario: a partir de ratones cromosómicamente hembras (XX) obtuvieron machos fenotípicos –de sexo masculino según sus genitales internos y externos, la expresión de caracteres sexuales secundarios y el comportamiento–.

Para ello, introdujeron mediante transgénesis el gen Sry en los cigotos–primera célula única que se forma tras la fecundación– XX y esos embriones se desarrollaron como machos.

Lo más asombroso es que estos machos no solo desarrollaron testículos y características físicas masculinas, sino que también mostraban comportamientos reproductivos típicos de los machos.

Este trabajo confirmó de manera definitiva que el gen Sry es suficiente para el desarrollo de los testículos y, por tanto del cuerpo masculino, incluyendo incluso ciertos comportamientos.

El papel de los estímulos externos

Se sabe que, en ciertos peces, un individuo puede ser macho en un contexto “social” y transformarse en hembra si ese contexto cambia. El ejemplo más notorio es el pez payaso. Por otra parte, en ciertos reptiles, la temperatura a la que se incuba el huevo determina el sexo  del individuo.

Amphiprion ocellaris o pez payaso puede cambiar de sexo según condicionantes ambientales. Wikimedia Commons., CC BY

Sin embargo, en mamíferos, como hemos visto, el sexo del individuo lo deciden sus genes y cromosomas y, por tanto, está genéticamente determinado; no depende de estímulos externos. Eso era lo aceptado y así lo hemos enseñado en la universidad durante los últimos 40 años. Era paradigma. Y paradigma fue hasta el pasado 29 de junio de 2025.

En ese año, se publicó un artículo en Nature, de esos llamados a convertirse en un clásico, precisamente por el cambio de paradigma que supone.

Un punto de inflexión

En dicho estudio, Naoki Okashita y colaboradores evidenciaron un aumento sustancial de hierro (Fe++) en gónadas de ratón macho (gónadas XY).

La expresión correcta de los genes es un proceso muy complejo que está regulado a muchos niveles distintos. Okashita y su equipo han mostrado que, en testículos embrionarios (XY), la disminución de la cantidad de hierro (Fe++) acaba provocando un silenciamiento del gen Sry.

Al inhibir la expresión del gen Sry, no se activa la ruta de desarrollo testicular y, reactivamente, se activan los genes de la ruta alternativa, esto es, los genes que controlan el desarrollo ovárico.

Según esto, el desarrollo correcto de la gónada –ovarios o testículos– según su constitución cromosómica es dependiente de los niveles de Fe++. Una emocionante variable nueva que añadir a la ecuación del sexo.